Experiencia de la vida real del tratamiento con cannabis medicinal en el autismo: análisis de seguridad y eficacia

Algunos puntos destacados y curiosidades recientes del asombroso mundo de la ciencia y la terapéutica del cannabis.

En su primer artículo del año nuevo, Raphael Mechoulam y otros científicos israelíes observan las "experiencias de la vida real del tratamiento con cannabis medicinal en el autismo". Publicado en Nature, el estudio encontró que poco menos de un tercio de los pacientes reportan mejoras significativas y más de la mitad. informe de mejoras moderadas al usar aceite rico en CBD derivado del cannabis (30% de CBD, 1-2% de THC). Las mejoras incluyen disminución de la agresión y la agitación, menos convulsiones y mejor sueño, apetito y capacidad de concentración.

Alrededor del 10-20% de los pacientes dejaron de tomar varios medicamentos (en su mayoría antipsicóticos y antiepilépticos) en los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento con cannabis. Una cuarta parte de las personas experimentó algunos efectos secundarios negativos como sedación o inquietud, pero ninguno fue grave. Y aproximadamente uno de cada 5 interrumpió el tratamiento porque no fue efectivo. Aunque aún queda mucho por descubrir acerca de cómo y por qué la CDB puede mejorar la vida de las personas con autismo, está claro que esta población puede usar el cannabis de forma segura y debe estudiarse más a fondo.

Ha habido un aumento dramático en el número de niños diagnosticados con trastornos del espectro autista (TEA) en todo el mundo. Recientemente ha surgido evidencia anecdótica de posibles efectos terapéuticos de los productos de cannabis.

El objetivo de este estudio es caracterizar la epidemiología de los pacientes con TEA que reciben tratamiento médico con cannabis y describir su seguridad y eficacia. Analizamos los datos recopilados prospectivamente como parte del programa de tratamiento de 188 pacientes con TEA tratados con cannabis medicinal entre 2015 y 2017.

El tratamiento en la mayoría de los pacientes se basó en aceite de cannabis que contenía 30% de CBD y 1,5% de THC. El inventario de síntomas, la evaluación global del paciente y los efectos secundarios a los 6 meses fueron los principales resultados de interés y se evaluaron mediante cuestionarios estructurados.

Después de seis meses de tratamiento, el 82,4% de los pacientes (155) estaban en tratamiento activo y el 60,0% (93) fueron evaluados; 28 pacientes (30,1%) informaron una mejoría significativa, 50 (53,7%) moderados, 6 (6,4%) leves y 8 (8,6%) no tuvieron cambios en su condición. Veintitrés pacientes (25,2%) experimentaron al menos un efecto secundario; El más frecuente fue la inquietud (6,6%). El cannabis en pacientes con TEA parece ser una opción bien tolerada, segura y efectiva para aliviar los síntomas asociados con el TEA.

Ha habido un aumento de 3 veces durante las últimas 3 décadas en el número de niños diagnosticados con trastornos del espectro autista en todo el mundo. Actualmente no hay tratamientos específicos disponibles y las intervenciones se centran en la disminución de los comportamientos disruptivos, la capacitación y la enseñanza de habilidades de autoayuda para una mayor independencia.

Recientemente, el cannabis enriquecido con CBD ha demostrado ser beneficioso para los niños con autismo. En este estudio retrospectivo en 60 niños, los brotes de comportamiento mejoraron en el 61% de los pacientes, los problemas de comunicación en el 47%, la ansiedad en el 39%, el estrés en el 33% y el comportamiento disruptivo en el 33% de los pacientes. La justificación de este tratamiento se basa en las observaciones anteriores y en la teoría de que los efectos del cannabidiol podrían incluir el alivio de la psicosis, la ansiedad, la facilitación del sueño REM y la supresión de la actividad de las convulsiones. Un estudio prospectivo de un solo caso de Dronabinol (un fármaco basado en THC) mostró mejoras significativas en la hiperactividad, letargo, irritabilidad, estereotipia y habla inapropiada a los 6 meses de seguimiento. Además, el tratamiento con Dronabinol de 10 pacientes adolescentes con discapacidad intelectual resultó en que 8 pacientes mostraron una mejoría en el manejo de conductas autolesivas resistentes al tratamiento

En 2007, el Ministerio de Salud de Israel comenzó a proporcionar aprobaciones para el cannabis medicinal, principalmente para la paliación de los síntomas. En 2014, el Ministerio de Salud comenzó a proporcionar licencias para el tratamiento de niños con epilepsia. Después de ver los resultados del tratamiento con cannabis en síntomas como ansiedad, agresión, pánico, berrinches y conductas autolesivas, en niños con epilepsia, los padres de niños con autismo grave recurrieron al cannabis medicinal para aliviarlo.

Aunque muchas personas con autismo están siendo tratadas hoy con cannabis medicinal, existe una falta significativa de conocimiento sobre el perfil de seguridad y los síntomas específicos que tienen más probabilidades de mejorar con el tratamiento de cannabis. Por lo tanto, el objetivo de este estudio fue caracterizar a la población de pacientes que recibieron tratamiento médico con cannabis para el autismo y evaluar la seguridad y eficacia de esta terapia.

Poblacion de pacientes

Durante el período de estudio, 188 pacientes con TEA iniciaron el tratamiento. El diagnóstico de TEA se estableció de acuerdo con la práctica aceptada en Israel; seis psiquiatras y neurólogos pediátricos certificados fueron responsables del tratamiento de 125 pacientes (80,6%), los otros 30 niños fueron remitidos por otros 22 médicos. La edad media fue de 12,9 ± 7,0 años, con 14 (7,4%) pacientes menores de 5 años, 70 pacientes (37,2%) de 6 a 10 años y 72 (38,2%) de 11 a 18 años. La mayoría de los pacientes Fueron varones (81,9%). Veintisiete pacientes (14,4%) padecían epilepsia y 7 pacientes (3,7%) padecían trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH).

Al inicio, los padres de 188 pacientes informaron en promedio de 6,3 ± 3,2 síntomas. La muestra la prevalencia de los síntomas, siendo los más frecuentes la inquietud (90.4%), los ataques de ira (79.8%) y la agitación 78.7%.

Los productos de cannabis recomendados a los pacientes fueron principalmente aceite aplicado debajo de las pinzas (94,7%). Siete pacientes (3,7%) recibieron una licencia para comprar aceite e inflorescencias y tres pacientes (1,5%) recibieron una licencia para comprar solo inflorescencias. La mayoría de los pacientes consumieron aceite con 30% de CBD y 1,5% de THC, con un promedio de 79.5 ± 61.5 mg de CBD y 4.0 ± 3.0 mg de THC, tres veces al día (para una distribución más detallada de los consumos de CBD / THC, consulte la Fig. Suplementaria S1). El insomnio registrado en 46 pacientes (24,4%) se trató con una dosis vespertina de 3% de aceite de THC con un promedio adicional de 5.0 ± 4.5 mg de THC por día. Todo el contenido de los productos se validó mediante HPLC (cromatografía líquida de alto rendimiento) en cada ciclo de producción. La dosis de cannabis no se asoció significativamente con el peso (coeficiente de correlación r = −0.13, p = 0.30), edad (coeficiente de correlación r = −0.10, p = 0.38) o sexo (p = 0.38).

Después de un mes, de 188 pacientes, 8 (4,2%) interrumpieron el tratamiento, 1 (0,5%) cambió a un proveedor diferente de cannabis y 179 pacientes (94,6%) continuaron el tratamiento activo. De este último grupo, 119 (66,4%) respondieron al cuestionario con 58 pacientes (48,7%) que informaron una mejoría significativa, 37 (31,1%) una mejora moderada; 7 pacientes (5,9%) experimentaron efectos secundarios y 17 (14,3%) informaron que el cannabis no les ayudó.

Los efectos secundarios informados al mes fueron: somnolencia (1,6%), mal sabor y olor del aceite (1,6%), inquietud (0,8%), reflujo (0,8%) y falta de apetito (0,8%).

Después de seis meses, de los 179 pacientes evaluados en el seguimiento de un mes, 15 pacientes (8,3%) interrumpieron el tratamiento, 9 (4,9%) cambiaron a un proveedor diferente de cannabis y 155 pacientes (86,6%) continuaron el tratamiento. De este último grupo, 93 (60,0%) respondieron al cuestionario; 28 pacientes (30,1%) informaron una mejoría significativa, 50 pacientes (53,7%) mejoraron moderadamente, 6 pacientes (6,4%) mejoraron ligeramente y 8 (8,6%) tuvieron Ningún cambio en su condición. Ninguna de las variables ingresadas al análisis multivariado para predecir el éxito del tratamiento fue estadísticamente significativa.

Para evaluar el sesgo de respuesta potencial, hemos comparado las características de referencia entre 93 encuestados y 62 no encuestados en el cuestionario de 6 meses. El primer grupo fue ligeramente mayor (13.7 ± 0.8 contra 10.8 ± 0.5, p = 0.004).

La calidad de vida, el estado de ánimo y la capacidad para realizar las actividades de la vida diaria se evaluaron antes del tratamiento y a los seis meses. El 31,3% de los pacientes informó una buena calidad de vida antes del inicio del tratamiento, mientras que a los 6 meses el 66,8% informó una buena calidad de vida (p <0,001, Fig. S2 complementaria). El estado de ánimo positivo fue informado por los padres en 42% antes del tratamiento y 63.5% después de 6 meses de tratamiento (p <0,001). La capacidad de vestirse y ducharse de forma independiente mejoró significativamente, ya que el 26.4% no reportó dificultad en estas actividades antes del tratamiento al 42.9% a los seis meses (p <0.001). De manera similar, se informó de un buen sueño y una buena concentración de 3.3% y 0.0% (respectivamente) antes del tratamiento y en 24.7% (p <0.001) y 14.0% (p <0.001) durante un tratamiento activo.

La mejoría de los síntomas a los 6 meses incluyó convulsiones, de los 13 pacientes en tratamiento activo a los seis meses, 11 pacientes (84,6%) informaron desapariciones de los síntomas y dos pacientes informaron mejoría; la inquietud y los ataques de rabia mejoraron en 72 pacientes (91.0%) y 66 (90.3%) respectivamente.

Los medicamentos crónicos concomitantes más comunes en la ingesta fueron los antipsicóticos (56.9%), los antiepilépticos (26.0%), los hipnóticos y los sedantes (14.9%) y los antidepresivos (10.6%). De los 93 pacientes que respondieron al cuestionario de seguimiento, 67 informaron el uso de medicamentos crónicos en la ingesta. En general, seis pacientes (8,9%) informaron un aumento en el consumo de sus medicamentos, en 38 pacientes (56,7%) el consumo de drogas se mantuvo igual y 23 pacientes (34,3%) informaron una disminución, principalmente de las siguientes familias: antipsicóticos, antidepresivos antiepilépticos y Hipnóticos y sedantes (tabla 4). Los antipsicóticos, la clase más frecuente de medicamentos tomados en el momento de la ingesta (55 pacientes, 33.9%); a los 6 meses se tomó la misma dosis en 41 de ellos (75%), 3 pacientes (5,4%) disminuyeron la dosis y 11 pacientes (20%) dejaron de tomar este medicamento .

Los efectos secundarios más comunes, informados a los seis meses por 23 pacientes (25,2%, con al menos un efecto secundario) fueron: inquietud (6 pacientes, 6,6%), somnolencia (3, 3,2%), efecto psicoactivo (3, 3,2% ), aumento del apetito (3, 3,2%), problemas de digestión (3, 3,2%), sequedad de boca (2, 2,2%) y falta de apetito (2, 2,2%).

De los 23 pacientes que suspendieron el tratamiento, 17 (73,9%) respondieron al cuestionario de seguimiento a los seis meses. Las razones para la interrupción del tratamiento fueron: ningún efecto terapéutico (70,6%, doce pacientes) y efectos secundarios (29,4%, cinco pacientes). Sin embargo, el 41.2% (siete pacientes) de los pacientes que suspendieron el tratamiento habían informado sobre las intenciones de volver al tratamiento.

El cannabis como tratamiento para los trastornos del espectro autista parece ser una opción bien tolerada, segura y aparentemente efectiva para aliviar los síntomas, principalmente: convulsiones, tics, depresión, inquietud y ataques de rabia. El cumplimiento con el régimen de tratamiento parece ser alto, con menos del 15% que detiene el tratamiento a los seis meses de seguimiento. En general, más del 80% de los padres informaron una mejoría significativa o moderada en la evaluación global del niño.

El mecanismo exacto de los efectos del cannabis en pacientes con TEA no está completamente aclarado. Los hallazgos de los modelos animales con TEA indican una posible desregulación de los comportamientos de señalización del sistema endocannabinoide (EC), una desregulación que se sugirió que también está presente en los pacientes con TEA. El mecanismo de acción para el efecto del cannabis en el ASD posiblemente involucre la regulación de la transmisión de GABA y glutamato. La ASD se caracteriza por un desequilibrio de excitación e inhibición de la señalización GABAérgica y glutamatérgica en diferentes estructuras cerebrales. El sistema de la CE participa en la modulación de la transmisión desequilibrada de GABAergic y glutamatergic.

Otro mecanismo de acción puede ser a través de la oxitocina y la vasopresina, neurotransmisores que actúan como importantes moduladores de los comportamientos sociales. Se ha demostrado que la administración de oxitocina a pacientes con TEA facilita el procesamiento de la información social, mejora el reconocimiento emocional, fortalece las interacciones sociales, reduce los comportamientos repetitivos y aumenta la mirada ocular. Se descubrió que el cannabidiol aumenta la liberación de oxitocina y vasopresina durante las actividades que involucran interacción social.

Dos ingredientes activos principales (THC y CBD) pueden tener diferentes mecanismos de acción psicoactiva. Anteriormente se demostró que el THC mejoraba los síntomas característicos de los pacientes con TEA en otras poblaciones tratadas. Por ejemplo, los pacientes informaron una menor frecuencia de ansiedad, angustia y depresión, después de la administración de THC, así como un mejor estado de ánimo y una mejor calidad de vida en general. En los pacientes con ansiedad, el THC condujo a mejores niveles de ansiedad en comparación con el placebo y en los pacientes con demencia, la reducción de la actividad motora nocturna, la violencia y la severidad de los trastornos del comportamiento. Además, se demostró que el cannabis mejora la comunicación interpersonal y disminuye los sentimientos hostiles en pequeños grupos sociales.

En nuestro estudio, hemos demostrado que un tratamiento enriquecido con CBD de pacientes con TEA puede potencialmente conducir a una mejora de los síntomas de comportamiento. Estos hallazgos son consistentes con los hallazgos de dos estudios cruzados, doble ciego y controlados con placebo, que demuestran las propiedades ansiolíticas de la CDB en pacientes con trastorno de ansiedad. En uno, la CDB tuvo un efecto significativo sobre el aumento de la actividad cerebral en la corteza cingulada posterior derecha, que se cree que está involucrada en el procesamiento de la información emocional, y en el otro, se evaluó la prueba de expresión pública simulada en 24 pacientes con trastorno de ansiedad social . El grupo tratado con CDB tuvo puntuaciones de ansiedad significativamente más bajas que el grupo de placebo durante el habla simulada, lo que indica una reducción en la ansiedad, deterioro cognitivo y factores de incomodidad

El tratamiento con cannabis parece ser seguro y los efectos secundarios informados por los pacientes y los padres fueron moderados y relativamente fáciles de manejar. Los efectos secundarios más frecuentes informados a los seis meses fueron la inquietud, apareciendo en menos del 6,6% de los pacientes. Además, el cumplimiento del tratamiento fue alto y solo menos del 5% lo suspendió debido a los efectos secundarios. Creemos que el cronograma de valoración cuidadoso, especialmente en la población pediátrica con TEA, es importante para mantener una tasa baja de efectos secundarios y aumentar la tasa de éxito. Además, creemos que una instrucción profesional y sesiones detalladas de capacitación para padres son muy importantes para el aumento de la relación efecto a eventos adversos.

Los presentes hallazgos deben interpretarse con cautela por varias razones. En primer lugar, este es un estudio observacional sin grupo de control y, por lo tanto, no se puede establecer una causalidad entre el tratamiento con cannabis y la mejora en el bienestar de los pacientes. Los hijos de padres que buscan terapia con cannabis podrían no constituir una muestra representativa del paciente con la enfermedad específica (sesgo de autoselección). No hemos confirmado formalmente el diagnóstico de TEA; sin embargo, todos los niños incluidos en el estudio fueron previamente diagnosticados con TEA por un neurólogo o psiquiatra certificado, como lo exige el Ministerio de Salud antes de iniciar el tratamiento con cannabis.

Este estudio se basó en un autoinforme subjetivo de la observación de los padres del paciente y no por los propios pacientes. Estos informes, con variables subjetivas como la calidad de vida, el estado de ánimo y los efectos generales, pueden estar sesgados por la opinión de los padres sobre el tratamiento. Además, aunque el efecto se evaluó a los seis meses, no se puede excluir la posibilidad de las expectativas infladas del efecto "milagro" del nuevo tratamiento. La tasa de respuesta al cuestionario a los 6 meses fue del 60%, por lo que las estimaciones de la eficacia y seguridad del tratamiento pueden estar sesgadas. Sin embargo, un alto nivel de cumplimiento (por encima del 80%) con el tratamiento proporciona una buena evidencia de la satisfacción de los pacientes y los padres con el tratamiento.

Si bien este estudio sugiere que el tratamiento con cannabis es seguro y puede mejorar los síntomas de la TEA y mejorar la calidad de vida de los pacientes con TEA, creemos que los ensayos doble ciego controlados con placebo son cruciales para una mejor comprensión del efecto del cannabis en los pacientes con TEA.

Población de estudio.

Actualmente, hay más de 35,000 pacientes aprobados para el uso de cannabis medicinal en Israel y 15,000 (~ 42.8%) de ellos reciben tratamiento en Tikun-Olam Ltd. (TO), el mayor proveedor nacional de cannabis medicinal. Este estudio incluyó a todos los pacientes que recibieron una licencia de cannabis en TO con el diagnóstico de autismo en los años 2015-2017.

Durante el proceso de tratamiento de rutina en la clínica de cannabis, todos los pacientes dispuestos a someterse a una evaluación inicial extensa y su estado de salud fueron evaluados periódicamente por el equipo de tratamiento. En la sesión de admisión, la enfermera evaluó un historial médico completo. Los padres de la paciente fueron entrevistados por la enfermera y llenaron un cuestionario médico, que incluía los siguientes dominios: datos demográficos, comorbilidades, hábitos, medicamentos concomitantes, mediciones de la calidad de vida y una lista de verificación detallada de los síntomas. Después de la ingesta, la enfermera le aconsejó sobre el plan de tratamiento.

El tratamiento en la mayoría de los pacientes se basó en aceite de cannabis (un extracto de una cepa de CBD alto disuelto en aceite de oliva en una proporción de THC: CBD de 1:20, 30% de CBD y 1.5% de THC), y se sometió a una titulación individualizada. La dosis inicial fue una gota sublingual tres veces al día con una gota de aceite (0,05 ml) que contenía 15 mg de CBD y 0,75 mg Δ9-THC. El aceite contenía 45% de aceite de oliva, 30% de CBD, 1.5% de THC, <1.5% de CBC, 0.5% de CBG, <0.5% de CBDV y <0.1% de CBN. Los ingredientes restantes fueron terpenos, flavonoides, ceras y clorofila.

En los pacientes que informaron una alta sensibilidad a los medicamentos utilizados anteriormente, el tratamiento comenzó con un aceite que contenía 1:20 15% de CBD y 0,75% de THC. En pacientes con trastornos graves del sueño, después de la fase de tratamiento inicial, se añadió aceite de THC al 3% a la dosis de la noche. En casos con un comportamiento agresivo o violento significativo, se agregó 3% de aceite de THC.

La dosis se incrementó gradualmente para cada paciente según el efecto del aceite de cannabis en los síntomas específicos de acuerdo con el plan de tratamiento y la tolerabilidad de cada paciente. El descubrimiento de la dosis óptima podría tomar hasta dos meses y el rango de dosificación es amplio: desde una gota tres veces al día hasta 20 gotas tres veces al día del mismo producto.

Después de un mes, el equipo de tratamiento contactó a los padres para hacer un seguimiento de la progresión del tratamiento. A los seis meses, los pacientes se sometieron a una evaluación adicional de la intensidad de los síntomas, los efectos secundarios y la calidad de vida.

Para el análisis de seguridad, hemos evaluado la frecuencia de los siguientes efectos secundarios a uno y seis meses: efectos fisiológicos: dolores de cabeza, mareos, náuseas, vómitos, dolor de estómago, palpitaciones del corazón, disminución de la presión arterial, disminución del azúcar, somnolencia, debilidad, escalofríos, picazón, ojos rojos / irritados, boca seca, tos, aumento del apetito, visión borrosa, dificultad para hablar; Efectos secundarios cognitivos: inquietud, miedo, efecto psicoactivo, alucinaciones, confusión y desorientación, disminución de la concentración, disminución de la memoria u otros. Se pidió a los padres de los pacientes que proporcionaran detalles de la incidencia, la duración y la gravedad del efecto secundario informado.

Para el análisis de eficacia, utilizamos el enfoque de evaluación global en el que se preguntó a los padres de los pacientes: "¿Cómo calificaría el efecto general del cannabis en la condición de su hijo?" Las opciones fueron: mejora significativa, mejora moderada, mejora leve, sin cambios, leve Deterioro, deterioro moderado y deterioro significativo. La evaluación de la gravedad de los síntomas del autismo incluyó los siguientes elementos: inquietud, ataques de ira, agitación, deficiencia del habla, deterioro cognitivo, ansiedad, incontinencia, depresión y más. La calidad de vida se evaluó en una escala de Likert que varía de muy pobre a pobre, ni de pobre a bueno ni de bueno a muy bueno.

El estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Centro Médico de la Universidad de Soroka y debido a la naturaleza del análisis de los datos basado en los datos clínicos obtenidos de manera rutinaria, se determinó que no se requiere un consentimiento informado. Todos los métodos se realizaron de acuerdo con las directrices y regulaciones de investigación institucionales e internacionales pertinentes.

Las variables continuas con distribución normal se presentaron como medias con desviación estándar. Las variables ordinarias o las variables continuas con distribución no normal se presentaron como medianas con un rango intercuartil (RIC). Las variables categóricas se presentaron como recuentos y porcentaje del total.

Utilizamos la prueba t y la prueba t pareada para el análisis de las variables continuas con distribución normal. La prueba no paramétrica U de Mann-Whitney y la prueba de Wilcoxon pareada se usaron cuando no se pudieron satisfacer las suposiciones paramétricas.

Utilizamos regresión logística para el análisis multivariado de factores asociados con el éxito del tratamiento. Hemos incluido las siguientes variables en los modelos basadas en consideraciones clínicas: edad, sexo, número de medicamentos crónicos, número de síntomas totales y los tres síntomas más prevalentes: inquietud, ataques de rabia y agitación (como variable dicotómica, sí / no) ), como se refleja en el formulario de admisión.

El valor de p <0,05 se consideró estadísticamente significativo. Todos los análisis se realizaron en el Centro de Investigación Clínica, Centro Médico de la Universidad de Soroka, Beer-Sheva, Israel, utilizando IBM SPSS versión 22 (SPSS, Chicago, IL).

El estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Centro Médico de la Universidad de Soroka (número de estudio: SCRC-0415-15) y se renunció a la necesidad de consentimiento informado debido a la naturaleza retrospectiva del análisis de datos.

El conjunto de datos generado y / o analizado durante el estudio actual no está disponible públicamente debido a la confidencialidad médica, pero está disponible a partir del primer autor en forma resumida de solicitud razonable en espera de la aprobación del IRB.

Nota del editor: Springer Nature se mantiene neutral con respecto a las reclamaciones jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

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Tikun Olam LTD. Apoyó el estudio.

1. Clinical Cannabis Research Institute, Soroka University Medical Center and Faculty of Health Sciences, Ben-Gurion University of the Negev, Be’er-Sheva, Israel
   • Lihi Bar-Lev Schleider
   •  & Victor Novack
2. Research Department, Tikun Olam LTD, Tel Aviv-Yafo, Israel
   • Lihi Bar-Lev Schleider
   •  & Naama Saban
3. Institute for Drug Research, School of Pharmacy, The Hebrew University of Jerusalem, Jerusalem, Israel
   • Raphael Mechoulam
4. Negev Autism Centre, Ben-Gurion University of the Negev, Beer Sheva, Israel
   • Gal Meiri
5. Soroka University Medical and Faculty of Health Sciences, Ben-Gurion University of the Negev, Beer Sheva, Israel
   • Gal Meiri

L.B.L.S., V.N. and R.M. planned the study; N.S. collected the data, L.B.L.S. and V.N. analysed the data, L.B.L.S. wrote the manuscript, V.N. and G.M. reviewed and approved the manuscript.

L.B.L.S. and N.S. are employees of Tikun-Olam Ltd. V.N. is a paid member of the Tikun Olam Ltd. scientific advisory board. R.M. and G.M. have no conflicts of interest pertaining to the current manuscript.

Correspondence to Victor Novack.

Version Original en Ingles: https://www.nature.com/articles/s41598-018-37570-y